医学上，通常我们知道开头和结尾，但不知道中间发生什么事。这时候，就是“因果中介模型”登场的时候了。
文｜研之有物
从统计找因果关系
人体中，有一些奇妙的因果关系。例如：小时候家里穷，为什么长大较胖？喝酒容易脸红，因此易罹肝癌吗？中研院统计所的黄彦棕副研究员说明，透过“因果中介模型”，可以找出中间究竟发生什么事，藉此提供可能的医疗对策。
就读医学院、专攻生物统计的黄彦棕，与我们分享基础的统计观念。请放心，本篇没有困难的数学算式。
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您毕业于医学院，为什么没当医师，而是研究统计？
我读大四的时候，人类基因被解码出来，大家就在讨论下一个世代的医学和生物研究要做什么。当基因的资料量变大，就不太可能用传统一个分子、一个基因的方法来看，那时候觉得“量化”的训练可能是我以后需要的，而且我本身也对数学有兴趣。
其实，医学存在大量的“不确定性”，例如，同样的医师看病，给 A 病人吃这个药可以康复，但 B 病人吃同样的药却不会好。换句话说：
医学体现了不确定性，而统计学是用来研究不确定性。
之后我加入陈建仁老师的实验室，研究 B 肝病毒和 C 肝病毒对于肝脏的交互作用，这跟我后来跨入“因果中介模型”的领域有关。那时候杨怀壹学长带着我，从最基础怎么写程式，手把手教我慢慢做。
后来我们发现 B 肝病毒和 C 肝病毒呈现竞争关系，它们都想占领肝脏，通常是 B 肝病毒因为母子垂直传染先抵达，而 C 肝病毒后到。两个病毒交互作用，这个中介过程造成的结果很有趣——反而是肝癌机率会变低。（注一）
在陈老师实验室研究的这个题目，对于我的学术生涯有很大的影响，包括后来到哈佛大学攻读流行病学和生物统计，以及投入因果中介模型的研究，都是受到这个题目的启蒙。
研究生物统计，要特别注意什么？
要注意“相关性”和“因果关系”不能混淆。举个例子，如果有人发现“吃冰淇淋”和“被鲨鱼攻击”的次数呈现正相关，如下图所示：
“吃冰淇淋”和“被鲨鱼攻击”的次数变化，呈现高度正相关。（举例）
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可能有人看了这个资料，会下一个结论：吃冰淇淋会导致你容易被鲨鱼攻击。但真的是这样吗？其实影响这两者的原因是“夏天”。因为夏天人们喜欢吃冰淇淋，而夏天人们也喜欢去海边，导致被鲨鱼攻击的次数提高。
这个例子可以用常识判断，但生物和医学研究不太能只靠常识。如果没有区别“因果关系”和“相关性”的差别，有时会产生一些严重的后果，关系到病人的生存。
如何确认“因”和“果”的关系？
以医学来说，疾病都会有一个病程，通常我们知道开头和结尾，但不知道中间发生什么事。
举个例子，若我们要研究“抽菸”透过改变身体什么机制导致“肺癌”，就能藉由因果中介模型解释因和果中间的机制，找出肺部的肿瘤是如何发生。（注二）
“因果中介模型”在于找出因和果“中间”发生什么事。例如：抽菸到肺部产生肿瘤的过程中，是因为香菸所含物质，导致细胞基因发生甲基化。
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疾病的过程常常是一个黑盒子。站在医生的角度，通常只知道疾病的因和果，但若疾病的“因”是没办法被改变的，这样对病人一点帮助也没有。这种情况下，我们若能找出“中介因子”，就能透过追踪或调节中介因子，来避免或降低疾病“结果”发生的可能性。
像是“肥胖”也能找出中介因子吗？
肥胖的原因有很多，其中一个是：在美国已经知道“小时候家里社经地位低”和“长大后过胖”这两者的关系是确立的，但不知道中间的机制。我们用因果中介模型分析发现，其实这中间可能是受到基因甲基化的影响。
基因是与生俱来的，一般来说基因序列不会改变，可是每个基因的表现量会不一样。就像钢琴键盘顺序不会变，但各个琴键可以弹出不一样的大小声。而甲基化的意思，就是环境因子会影响基因表现量。
我们从受试者的臀部，以 FNA（细针抽取细胞检查）抽取脂肪细胞，作为分析基因的资料。的确发现，脂肪细胞里一些基因的甲基化，参与中间的间接作用。也就是说，家里社会经济地位低，会导致脂肪细胞某一些基因甲基化的程度不太一样；这些不太一样的程度，可能进而导致成年时候肥胖。（注三）
童年的外在环境，如何影响成年肥胖？以美国受试者的资料来分析，是因为家里吃得不健康，使得脂肪细胞一些基因甲基化。
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穷困家庭能吃饱就不容易，很难注重健康。家里大人如果吃得不健康，小孩也会跟着吃，这个环境因素会影响下一代。因为吃的东西，会记忆在基因里面，透过改变脂肪细胞一些基因的甲基化程度，造成长大后容易肥胖。不过，这些是以美国人为受试对象的研究，我们需要台湾族群的研究，来了解目前台湾人口肥胖的问题。
还有一个常见的因果关系：喝酒容易脸红，易罹肝癌吗？
喝酒容易脸红的人，是因为肝脏代谢乙醛的基因有缺陷，导致身体缺乏解酒酵素（ALDH2）。这个基因缺陷，通常会让这个人变得比较不喜欢喝酒，因为会脸红、起酒疹、不舒服。不喝酒的话，“间接作用”就会保护肝脏。
可是另一方面，不容易代谢乙醛的基因，影响的不只是喝酒的行为，也会造成肝脏代谢毒物的效用不佳。你带着一个有缺陷的基因，导致毒物无法代谢、累积在肝脏，这“直接作用”会对肝脏产生危险性。
延伸阅读：饮酒与乳癌有什么关系？
与陈建仁老师和杨怀壹老师合作，我们用因果中介模型，来看这两个机制的交互作用，发现最后对肝脏的正负作用会相互抵消。也就是说，喝酒容易脸红的人，透过“不喝酒／肝脏易累积毒物”这两个机制并存、相抵，不会对肝脏造成显着的罹癌风险。（注四）
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研究过程中，有没有遇到什么困难？
就是⋯⋯数学算式推导不出来，呵呵呵。有时候回到家会跟太太说：“我今天又把一个题目做死了。”统计学和其它领域一样，学术研究大部分的时间都是在面对挫折。
想要特别说明的是，很多人认为因果推论是发展一个统计模型，证明 A 和 B 是因果关系。其实这是误解，我们做因果推论，其实花很多时间在探讨什么“不是”因果关系。生活上常常要用消去法，因果推论也是。
研究上常有的合作模式是，我们先把“因果中介模型”推导出来，合作对象读了论文再来找我们，希望用这个统计模型回答他们的问题，找出影响病程的中介因子。我们也会和医师合作，运用去识别化的病历和健保资料来分析。
如果物理学家真的发明时光机，我可能就失业了。
如果人生可以重来，就能比较同一个人这辈子有抽菸、另一辈子没有抽菸，导致肺部肿瘤的过程机制。但因为时光机还没被发明出来，我就可以继续做这门统计研究。